了解细胞疗法

了解细胞疗法

癌症是医疗保健系统的一大负担，需要新的疗法。最近，免疫疗法的发展为临床医生提供了一种重要的新工具，该疗法旨在增强或利用免疫系统或其组成部分作为对抗恶性细胞的工具。该疗法已彻底改变了许多癌症的治疗方法。

细胞免疫疗法基于向患者施用活细胞，并已获得巨大发展，尤其是自 2010 年 DC 疫苗 Sipuleucel-T (Provenge) 成为首个获得 FDA 批准的细胞免疫疗法以来。随后几年，又有两种细胞免疫疗法获得 FDA 批准：tisagenlecleucel (Kymriah) 和 axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。

本综述将概述免疫疗法的原理，然后重点介绍细胞免疫疗法的主要形式，基于 T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和基于树突状细胞 (DC)，并详细介绍与每种疗法相关的一些临床试验。

癌症是一种由 DNA 序列突变积累引起的疾病，这些突变会使关键的细胞通路失调，导致细胞存活和增殖增加、细胞死亡减少以及这些细胞在体内侵袭和传播。癌症是全球第二大死亡原因，预计到 2040 年，全球每年将有 2750 万例新癌症诊断，高于 2018 年的 1700 万例。

免疫系统与癌症有着密切而又矛盾的关系。它就像一把双刃剑，在肿瘤检测和消除以及肿瘤形成和进展中发挥着复杂的作用。癌细胞要想生存和增殖，就必须逃避免疫反应的破坏性成分。

恶性细胞可以通过多种方式逃避宿主防御系统的识别和清除，包括选择具有非免疫原性表型的肿瘤变体，这一过程称为免疫编辑。这可以表现为肿瘤抗原表达下调、通过突变或可变剪接产生抗原的替代版本或掩盖肿瘤抗原。除此之外，创造敌对的免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 是转化细胞逃避免疫反应的重要工具。其特征是缺氧、营养水平低、乳酸升高和 pH 值低，从而抑制正常的免疫反应。包括调节性 T 细胞 (Treg) 和髓系抑制细胞 (MDSC) 在内的免疫抑制细胞的募集会导致效应细胞功能受损。癌细胞可以通过多种机制诱导免疫衰竭，例如共刺激分子表达减少、免疫抑制因子的分泌以及抑制性配体（如 PD-L1 或 CTLA-4）的表达。

癌症免疫疗法利用或涉及免疫系统的组成部分来规避和逆转肿瘤采用的逃避策略，并增强对癌细胞的免疫反应。

根据对宿主免疫系统的刺激，癌症免疫疗法可分为主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法可增强宿主的防御能力，可分为特异性免疫疗法和非特异性免疫疗法。特异性免疫疗法（如治疗性或预防性疫苗）可诱导宿主对特定抗原的免疫力，而非特异性免疫疗法由细胞因子、检查点抑制剂和免疫佐剂组成，可在范围内增强宿主的免疫反应。相反，被动免疫疗法不会增强宿主的免疫系统，涉及肿瘤靶向单克隆抗体或小分子的被动转移以及过继细胞转移。

细胞免疫疗法是指将活细胞施用于患者；这种类型的免疫疗法可以是主动的，例如树突状细胞 (DC) 疫苗，因为这些细胞可以刺激患者的抗肿瘤反应，或者这种疗法可以是被动的，即细胞具有内在的抗肿瘤活性；这被称为过继细胞转移 (ACT)，包括使用可能经过或未经修改的自体或同种异体淋巴细胞。

过继细胞疗法涉及将已准备好对肿瘤抗原作出反应的细胞转移到宿主体内；这些细胞通常是自体的，但使用同种异体细胞作为“现成”产品正在取得进展。体外启动细胞的优势在于无需激活宿主的免疫反应，因为这种反应通常很弱且无效。为了达到成功的抗肿瘤效果，这些细胞必须识别适当选择的肿瘤抗原，数量足够达到疗效，能够运输并浸润原发性肿瘤和转移部位，最后，具有能够杀死恶性细胞的细胞毒性功能。

ACT 中的效应细胞是“预先引发的”（通过体内或体外暴露于抗原），而疫苗本身则会“引发”适应性免疫系统以诱导针对肿瘤的反应。