NK细胞疗法

NK细胞疗法

基于传统 T 细胞的细胞免疫疗法使用抗原受体靶向肿瘤相关抗原 (TAA)，在 TIL 和 TCR-T 细胞的情况下使用 TCR，在 CAR-T 细胞疗法中使用 CAR。该策略的缺点是必须使细胞敏感以产生针对携带此类抗原的细胞的细胞毒活性。与适应性免疫系统的细胞相反，先天免疫效应细胞，如 NK 细胞，在没有事先致敏的情况下，对癌症和病毒感染细胞表现出相当大的细胞毒性。NK 介导的细胞毒性以不依赖于 TAA 的 MHC 非限制性方式发生，从而绕过了识别定义的肿瘤特异性抗原的困难，同时保留了正常细胞和恶性细胞之间的准确区分.

NK 细胞的调节已被证明取决于正信号和负信号之间的平衡。MHC I 类分子连接抑制性受体，例如抑制性杀伤性 Ig 样受体 (iKIR)，可防止细胞毒性。在恶性肿瘤的情况下，转化细胞下调 MHC I 类分子以避免被适应性免疫系统检测到，抑制性受体没有参与，NK 细胞识别出“缺失的自我”，从而导致肿瘤细胞被杀死。与此相呼应，DNA 损伤和细胞应激可导致“应激配体”的表达，该配体可连接 NK 细胞上的阳性受体，导致靶细胞死亡. NK 介导的细胞毒性可通过直接释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒，以及通过 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 或 FasL 在靶细胞中诱导细胞凋亡而发生。

除 NK 细胞外，用于 TAA 独立 ACT 的效应细胞是扩增的 PBMC 的离散异质细胞群，这些细胞在离体培养中已增殖并获得杀伤活性；这些群体被认为是 NK 细胞发育的中间产物，由 PBMC 在细胞因子培养物中孵育和次优的纯 NK 细胞扩增产生。它们本身并不是真正的 NK 细胞，而是模仿它们的杀伤功能。这种分类的细胞包括淋巴因子激活的杀伤 (LAK) 细胞、细胞因子诱导的杀伤 (CIK) 细胞和细胞因子诱导的自然杀伤 (CINK) 细胞。

LAK细胞

罗森博格等人。证明淋巴细胞与高剂量 IL-2 的孵育导致此类细胞获得裂解通常对 NK 细胞裂解不敏感的肿瘤细胞的能力；他们使用术语淋巴因子激活的杀伤 (LAK) 细胞来将它们与经典的 CTL 区分开来。对细胞的进一步分析表明它们由 NK 细胞、NK T 细胞 (NKT) 和 T 细胞混合而成。然而，LAKs 的临床效用并未兑现临床前工作所暗示的承诺。最初，似乎 LAK 细胞的 ACT 与高剂量 IL-2 给药相一致，对肾癌和黑色素瘤患者有益，事实上，这种作用完全归因于高剂量 IL-2 . 这一结果，连同更有效的杀伤细胞（如 CIK 细胞）的发展，使 LAK 细胞在免疫学史上占有一席之地，而不是在临床实践中。