探秘自然杀伤细胞疗法：身体内的抗癌劲旅

在人类与癌症漫长的斗争历程中，传统疗法虽取得一定成果，却也伴随着诸多局限。

而近年来，免疫学领域的重大突破，为癌症治疗开辟了新路径，自然杀伤细胞疗法崭露头角，成为科学界和医学界关注的焦点。

癌症，这一古老又可怕的疾病，其踪迹可追溯至遥远的埃及人时代。在公元前3000年左右的埃德温·史密斯纸莎草纸中，便有关于肿瘤和乳房肿块病例的记载，当时面对这种疾病，人们无奈地给出“无法治疗”的结论。几个世纪以来，手术曾是治疗癌症的主要手段，然而效果往往不尽人意，存在诸多局限性。

到了20世纪，放疗和化疗的出现，极大地推动了癌症治疗的发展。它们通过干扰细胞周期来打击快速分裂的癌细胞，可这种方法在攻击癌细胞的同时，也对正常健康细胞造成了损伤，因为健康细胞同样会通过有丝分裂进行分裂。这不仅引发了严重的副作用，甚至可能导致继发性癌症的产生。

随着免疫学研究的深入，科学家们逐渐揭开了白细胞工作的神秘面纱。人们发现，白细胞不仅能识别和清除入侵人体的病毒、细菌、真菌等外部有害物质，还具备识别和消灭体内转化细胞的神奇能力。这一重大发现，为免疫治疗方法的发展奠定了基础。例如单克隆抗体的应用，它能够阻断抑制信号，使细胞毒性细胞得以攻击癌症，也能通过抗体依赖性细胞毒性过程招募效应细胞，如NK细胞来摧毁癌细胞。

而在众多免疫细胞中，自然杀伤（NK）细胞展现出独特的抗癌优势。NK细胞属于先天淋巴细胞家族，是先天免疫系统的关键组成部分。它就像身体里的忠诚卫士，能够识别并清除病毒感染细胞或恶性细胞。与需要识别抗原呈递细胞呈递特定抗原的T细胞不同，NK细胞依靠“缺失自我”或“应激诱导自我”的识别机制来辨别异常细胞。这种识别过程依赖于NK细胞表面受体接收的激活和抑制信号之间的微妙平衡，NK细胞根据这一平衡来决定目标细胞的命运——生存或死亡。凭借这种特殊能力，NK细胞能够直接识别并消灭癌细胞，无需事先致敏，这使其成为过继细胞疗法的理想选择。在过继细胞疗法中，患者自身的NK细胞被提取出来，经过扩增后再重新注入体内，用以对抗肿瘤。

在癌症治疗不断演进的过程中，NK细胞输注疗法逐渐成为有力的竞争手段。获取用于输注的NK细胞，既可以从患者自身血液（自体）中提取，也可以从供体血液（同种异体）中获取。研究人员还致力于在实验室中开发扩增NK细胞的方法，这对于让该疗法更具可行性和有效性至关重要。虽然NK细胞仅占外周血单核细胞的10 - 20%，但目前已有多种方案可从外周血单核细胞中分离和扩增这些原代NK细胞，以用于治疗目的。不过，扩增NK细胞并非一帆风顺。研究显示，仅仅将NK细胞暴露于如IL - 2等细胞因子中，不足以实现其持续增殖。IL - 2虽能刺激一定程度的生长，但缺乏在无额外刺激情况下实现强劲扩增所需的效力和持久性。此外，人们尝试使用多种因子来促进NK细胞增殖。体外扩增作为准备NK细胞用于癌症治疗的关键步骤，其技术的优化与NK细胞疗法的其他进展相结合，正为新一代癌症治疗开辟道路。

目前，基于NK细胞的治疗方法主要有自体NK细胞治疗和同种异体NK细胞治疗。自体NK细胞治疗常用于扩增肺癌、肝癌和结肠癌患者的自体NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞。研究表明，经过三周的培养期，NK细胞和CTL在体外能显著扩增，平均增加超过500倍。该疗法与患者生活质量改善、疲劳减轻以及平均生存时间显著增加相关，为癌症治疗提供了强大助力。

同种异体NK细胞疗法则是为解决自体NK细胞相关局限性而出现的替代方法。癌症患者的自体NK细胞可能存在功能障碍，且对其进行改造以有效识别恶性细胞面临挑战。同种异体NK细胞疗法的关键在于使用来自健康供体的KIR不匹配的NK细胞。杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）位于NK细胞表面，能够识别靶细胞上的特定人类白细胞抗原（HLA）分子。供体和受体之间的KIR不匹配可增强输注的NK细胞对肿瘤细胞的识别和消除能力。然而，选择合适的具有兼容KIR单倍型的供体，对于优化疗效和降低移植物抗宿主病风险至关重要。同种异体细胞疗法存在的潜在问题是移植物抗宿主病，即移植的免疫细胞攻击接受者身体。为降低这一风险，同种异体NK细胞产品通常会进行T细胞耗竭，因为T细胞是导致移植物抗宿主病的主要免疫细胞，去除T细胞可大幅降低并发症发生的可能性。此外，人们还在探索NK细胞的不同来源，如外周血单核细胞衍生的NK细胞、NK细胞系、脐带血、诱导多能干细胞衍生的NK细胞等，这些来源各具优势，如诱导多能干细胞具有标准化细胞群和大规模生产的优势。

基于NK细胞的免疫疗法有诸多重要发现，也蕴含着巨大的未来潜力。NK细胞能够在未暴露于抗原的情况下消灭病毒感染或癌细胞，它通过激活受体（如NKG2D）识别受压或转化的细胞，这些受体可识别MICA/B和ULBP等配体，而抑制性受体则能阻止NK细胞攻击健康组织。癌细胞可能会利用这一机制，通过下调自我识别分子MHC - I来逃避NK细胞的免疫攻击。显然，NK细胞的来源是关键因素。自体NK细胞相对安全，但可用性或质量可能受限；同种异体NK细胞随时可用且种类多样，但需要进行匹配和免疫抑制以减少排斥反应。体外技术可在输注前利用细胞因子、与刺激细胞共培养或转基因饲养细胞等方式扩增和激活NK细胞，细胞因子刺激和针对刺激受体的抗体还能进一步增强NK细胞功能。其中，利用CAR（嵌合抗原受体）改造NK细胞的方法尤为令人期待，这种“CAR - NK”疗法相比CAR - T疗法具有诸多优势，如潜在降低移植物抗宿主病风险和具备“现成”治疗的可能性。然而，免疫抑制肿瘤微环境会显著阻碍NK细胞功能，它不仅破坏NK细胞代谢，还会产生免疫抑制因子。此外，优化大规模生产高纯度、功能性NK细胞的方法也迫在眉睫。

展望未来，NK细胞免疫治疗领域充满机遇与挑战。优化NK细胞的获取、扩增和激活方法仍是研究重点。研究人员正致力于设计下一代CAR，以进一步增强NK细胞功能和靶向特异性。不过，解决大规模CAR - NK细胞制造的复杂性，对于让患者更易获得该疗法至关重要。免疫抑制性肿瘤微环境是一大障碍，科学家们思考能否通过代谢改造NK细胞或操纵肿瘤微环境本身来提高其有效性。CAR - NK细胞和BiKE/TriKE（带有额外激活受体的工程化NK细胞）虽有潜力克服肿瘤微环境抑制，但这些工程化疗法的安全性问题需谨慎评估。非病毒基因编辑技术在NK细胞工程方面具有优势，但其使用引发的伦理问题亟待解决。此外，了解癌症患者NK细胞上抑制性受体上调和肿瘤细胞上配体下调背后的机制至关重要，这可能有助于逆转自体NK细胞缺陷这一常见现象。

同时，需要进一步研究同种异体NK细胞、KIR阻断抗体以及NK细胞增强细胞因子（如IL - 15和IL - 21）的治疗潜力和安全性，这些替代策略有望为血液系统恶性肿瘤患者带来福音。研究限制NK细胞在不同激活受体上活化的信号分子也是一个令人兴奋的方向，通过靶向和调节这些分子，可能增强NK细胞对癌症的反应性，这或许涉及多种策略的组合，如促进NK细胞活化和使肿瘤细胞对NK细胞介导的杀伤更敏感。

总之，NK细胞正逐步成为抗击癌症的有力武器。其本身具备的识别和消灭肿瘤细胞的能力，使其成为免疫疗法的理想之选。在NK细胞的获取、扩增和工程改造方面取得的进步，特别是CAR技术的应用，推动着这一新型治疗方法不断发展。尽管面临如优化大规模NK细胞生产和克服免疫抑制肿瘤微环境等挑战，但研究人员积极探索解决方案。通过充分利用这些进步，基于NK细胞的疗法有望成为抗击多种癌症的重要工具，为癌症患者带来新的希望和曙光。