临床试验中的多能干细胞衍生疗法：2025 年更新

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概括

自27年前首次分离人类多能干细胞 (hPSC) 以来，控制其分化和生产的技术取得了巨大进步，使得越来越多的临床试验能够应用 hPSC 衍生产品。本文，我们回顾了全球介入性 hPSC 试验的概况，重点介绍了现有的临床安全性和有效性数据。截至2024年12月，我们已确定115项已获得监管部门批准的临床试验，测试了83种 hPSC 产品。大多数试验针对的是眼部、中枢神经系统和癌症。迄今为止，已有超过1,200名患者接受了 hPSC 产品治疗，累计临床应用细胞数量超过10个，且未发现普遍存在的安全问题。

介绍

1998年1月，人类胚胎干细胞（hESC）的分离，使得几乎无限量地生产非癌性人类细胞成为可能，并提供了获取具有治疗意义的人类细胞类型的途径，例如产生胰岛素的β细胞、视网膜色素上皮细胞、心肌细胞和神经元。这一发现为完全在实验室中开发的再生细胞疗法奠定了基础，因此人们预期hESC将彻底改变慢性疾病的治疗。2007年2月，人类诱导性多能干细胞（hiPSC）的产生，进一步增强了这种预期，使得体细胞的重编程成为可能。现在，人们可以创建自体细胞系和来自人类白细胞抗原（HLA）纯合供体的细胞系，这两种方法都可以减少甚至消除移植个体对免疫抑制的需求。孤雌生殖和体细胞核移植是生成hPSC的替代方法。然而，复杂的技术程序和对缺乏基因组印记的担忧4限制了它们在临床上的应用。

hPSC 产品在临床中的应用受到多项技术和监管障碍的挑战，导致 hPSC 产品开发周期长且成本高昂：(1) 需要数十年的研究才能了解人体组织的特异性以及如何分化为高纯度的功能性细胞类型，同时避免产生具有潜在危险的脱靶细胞。体内安全性和有效性研究需要开发具有疾病特异性表型和免疫缺陷背景的动物模型，以便对人体异种移植进行长期研究。( 3 ) 由于缺乏市售的 GMP 级和无异种成分的干细胞试剂，涉及许多生物成分和良好生产规范 (GMP) 的复杂而漫长的制造程序的适应性受到了挑战，需要由申办方进行广泛的风险评估以及对原材料进行外来因子测试。 (4) 需要在良好实验室规范 (GLP) 下进行长期毒性、生物分布和致瘤性异种移植研究，这需要对体内合同研究组织 (CRO) 的员工进行艰苦的再培训。 (5) 多年来，hPSC 产品开发的监管指南一直没有到位，并且由于不同司法管辖区之间缺乏一致性，指南仍然受到挑战。此外，PSC 衍生产品的临床试验需要细胞制造方面的重大创新，因为最初的 hESC 培养条件涉及在小鼠饲养细胞和含有牛血清的培养基中复杂的手动“挑选”菌落。人们已经引入了许多制造方面的改进，包括无饲养层培养系统9和用于衍生和增殖 hPSC 的完全定义的无异种培养基。与改进的培养系统的发展同时，2007 年至 2012 年间，在 GMP 条件下生成的hESC库在以色列、新加坡和英国涌现。，第一次试验使用的是源自研究级 hESC 系的 GMP 主细胞库，例如 WiCell 广泛采用的 H1/WA01 和 H9/WA09 系。

来自：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00445-4