癌症研究与发现的里程碑

在过去的250年里，我们在抗击癌症——人类已知的数千年疾病——的努力中见证了许多里程碑式的发现。这条时间线展示了癌症研究史上的一些关键里程碑。

1775年：烟囱烟灰与鳞状细胞癌

珀西瓦尔·波特（Percivall Pott）发现，烟囱清洁工接触烟灰与阴囊鳞状细胞癌的发病率之间存在关联。他的报告首次明确指出环境暴露与癌症发展之间存在关联。

1863年：炎症与癌症

鲁道夫·菲尔绍（Rudolph Virchow）在癌变组织中发现了白细胞（leucocyte），首次将炎症与癌症联系起来。菲尔绍还创造了“白血病”（leukemia）一词，并首次描述了白血病患者血液中白细胞数量过高的情况。

1882年：首例治疗乳腺癌的根治性乳房切除术

威廉·霍尔斯特德（William Halsted）首次实施根治性乳房切除术治疗乳腺癌。直到20世纪下半叶，这项手术仍然是乳腺癌的标准手术方式。

1886年：癌症风险的遗传

巴西眼科医生希拉里奥·德·古维亚首次提供了有记录的证据，证明癌症易感性可以从父母遗传给孩子。他报告称，一位父亲在儿童时期成功治愈了视网膜母细胞瘤（一种眼部恶性肿瘤），他所生的七个孩子中，有两个也患上了这种疾病。

1895年：第一张X射线

威廉·伦琴发现了X射线。第一张X光照片是他妻子的手部图像。

1898年：镭和钋

玛丽·居里和皮埃尔·居里发现了放射性元素镭和钋。几年后，镭开始用于癌症治疗。

1899 年：首次使用放射疗法治疗癌症

瑞典医生 Tor Stenbeck 和 Tage Sjogren 描述了第一例通过 X 射线疗法治愈的皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌病例。

1902年：癌症肿瘤和染色体损伤的单细胞

Theodor Boveri 提出癌性肿瘤源自染色体受损的单个细胞，并认为染色体变异会导致细胞不受控制地分裂。

1909年：免疫监视

保罗·埃尔利希提出，免疫系统通常会抑制肿瘤的形成，这一概念后来被称为“免疫监视”假说。这一假说引发了一系列研究，旨在利用免疫系统的力量对抗癌症，至今仍在继续。

1911年：鸡的癌症

佩顿·鲁斯 (Peyton Rous) 发现了一种会导致鸡患癌症的病毒（鲁斯肉瘤病毒），从而证实某些癌症是由传染性病原体引起的。

1915年：兔子的癌症

山极胜三郎和市川光一将煤焦油涂抹在兔子皮肤上，诱发兔子患癌，为化学物质可致癌提供了实验证据。

1928年：巴氏涂片检查

乔治·帕帕尼古拉乌发现，通过在显微镜下检查阴道细胞可以检测出宫颈癌。这一突破促成了巴氏涂片检查（Pap Test）的发明，该检查能够在异常宫颈细胞癌变之前将其检测出来并切除。

1932年：乳腺癌改良根治术

David H. Patey 发明了改良根治性乳房切除术（RDM）。该手术比根治性乳房切除术对患者的损伤更小，最终取代根治性乳房切除术成为乳腺癌的标准手术治疗方法。

1937年：美国国家癌症研究所（NCI）

富兰克林·罗斯福总统签署的立法成立了国家癌症研究所 (NCI)。

1937年：保乳手术后放射治疗

杰弗里·凯恩斯爵士描述了乳腺癌的治疗方法，即先进行保乳手术，然后进行放射治疗。手术切除肿瘤后，将含有镭的长针插入患侧乳房及邻近腋窝淋巴结。

1941年：激素疗法

查尔斯·哈金斯发现，切除睾丸以降低睾酮生成或注射雌激素可使前列腺肿瘤消退。这种激素调控方法（通常称为激素疗法）至今仍是前列腺癌治疗的主要手段。

1947年：抗代谢药物

西德尼·法伯（Sidney Farber）证明，使用抗代谢药物氨基蝶呤（一种叶酸衍生物）治疗急性白血病患儿，可以使其病情暂时缓解。抗代谢药物的结构类似于DNA合成等重要细胞过程所需的化学物质，并通过阻断这些过程导致细胞死亡。

1949年：氮芥

美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准氮芥（二氯二甲胺）用于治疗癌症。氮芥属于烷化剂类药物，这类药物通过化学修饰DNA来杀死细胞。

1950年：吸烟与肺癌

Ernst Wynder、Evarts Graham 和 Richard Doll 认为吸烟是导致肺癌的一个重要因素。

1953年：人类实体肿瘤首次被完全治愈

罗伊·赫兹 (Roy Hertz) 和李敏求 (Min Chiu Li) 使用甲氨蝶呤药物治疗一名绒毛膜癌患者，首次通过化疗完全治愈人类实体瘤。绒毛膜癌是一种主要影响女性的罕见生殖组织癌症。

1958年：联合化疗

NCI 研究人员 Emil Frei、Emil Freireich 和 James Holland 及其同事证明，使用 6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤进行联合化疗可以诱导部分和完全缓解，并延长患有急性白血病的儿童和成人的生存期。

1960年：费城染色体

Peter Nowell 和 David Hungerford 描述了慢性粒细胞白血病 (CML) 患者癌细胞中一种异常小的染色体。这种染色体后来被称为费城染色体，存在于 95% 的 CML 患者白血病细胞中。

1964年：关注吸烟

美国卫生局局长发布报告指出，吸烟是美国的一个重要的健康危害，需要采取行动减少其有害影响。

1964年：爱泼斯坦-巴尔病毒

首次发现一种病毒——爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）——与人类癌症（伯基特淋巴瘤）有关。EBV后来被证实可导致其他几种癌症，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤和一些胃癌。

1971年：《国家癌症法案》

12月23日，理查德·尼克松总统签署了《国家癌症法案》，授权NCI主任协调国家癌症计划的所有活动，建立国家癌症研究中心，并制定国家癌症控制计划。

1976年：正常鸡细胞的DNA

多米尼克·斯特赫林 (Dominique Stehelin)、哈罗德·瓦穆斯 (Harold Varmus)、J·迈克尔·毕晓普 (J. Michael Bishop) 和彼得·沃格特 (Peter Vogt) 发现，正常鸡细胞的 DNA 中含有与禽肉瘤病毒致癌基因相关的基因，而禽肉瘤病毒会导致鸡患癌症。这一发现最终促成了人类致癌基因的发现。

1978：他莫昔芬

FDA批准他莫昔芬用于治疗乳腺癌。他莫昔芬是一种抗雌激素药物，最初开发用于避孕。他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂（SERM）类药物中首个获批用于癌症治疗的药物。

1979年：TP53基因

TP53基因（也称为p53）是人类癌症中最常见的突变基因，现已被发现。它是一种抑癌基因，这意味着其蛋白质产物（p53蛋白）有助于控制细胞增殖并抑制肿瘤生长。

1984年：发现HER2基因

研究人员在大鼠细胞中发现了一种新的致癌基因，他们称之为“neu”。这种基因的人类版本被称为 HER2（和 ErbB2），在约 20% 至 25% 的乳腺癌（称为 HER2 阳性乳腺癌）中过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和较差的预后相关。

1984年：HPV 16和18

在大量宫颈癌中发现了 16 型和 18 型人乳头瘤病毒 (HPV) DNA，从而确定了感染这些 HPV 类型与宫颈癌变之间的联系。

1985年：保乳手术

美国国家癌症研究所 (NCI) 支持的临床试验结果显示，患有早期乳腺癌的女性，接受保乳手术（乳房肿瘤切除术）并随后接受全乳放射治疗，其总体生存率和无病生存率与仅接受乳房切除术治疗的女性相似。

1986年：HER2致癌基因克隆

人类致癌基因 HER2（也称为 neu 和 erbB2）被克隆。该基因的蛋白质产物过度表达，约占 20% 至 25% 的乳腺癌（称为 HER2 阳性乳腺癌）的发生率，与更具侵袭性的疾病和较差的预后相关。

1993年：愈创木脂粪便潜血检测（FOBT）

NCI 支持的临床试验结果显示，每年进行愈创木脂粪便潜血检测 (FOBT) 筛查可将结直肠癌死亡率降低约 33%。

1994年：BRCA1肿瘤抑制基因克隆

肿瘤抑制基因BRCA1被克隆。该基因的特定遗传突变会大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男性和女性患其他几种癌症的风险。

1995年：BRCA2肿瘤抑制基因克隆

肿瘤抑制基因BRCA2被克隆。与BRCA1类似，遗传特定的BRCA2基因突变会大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男性和女性患其他几种癌症的风险。

1996年：阿那曲唑

FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性的晚期乳腺癌。阿那曲唑是首个获批用于癌症治疗的芳香化酶抑制剂（一种阻断体内雌激素生成的药物）。

1997年：利妥昔单抗

FDA批准单克隆抗体利妥昔单抗用于治疗难治性、低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。利妥昔单抗是首个获批用于癌症治疗的单克隆抗体。之后，该药物被批准用于治疗此类NHL、弥漫大B细胞淋巴瘤（又称弥漫性大B细胞淋巴瘤）以及慢性淋巴细胞白血病。

1998年：NCI赞助的乳腺癌预防试验

美国国家癌症研究所（NCI）资助的乳腺癌预防试验结果显示，抗雌激素药物他莫昔芬可使乳腺癌高危女性的发病率降低约50%。FDA批准他莫昔芬用于降低乳腺癌高危女性的发病率。

1998年：曲妥珠单抗

FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。曲妥珠单抗是一种靶向HER2基因过度表达癌细胞的单克隆抗体。该药物随后被批准用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。

2001年：甲磺酸伊马替尼

临床试验结果表明，甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）可有效治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。该药物靶向费城染色体产生的一种独特蛋白质。伊马替尼治疗可将这种通常致命的疾病转变为可控的疾病。此外，该药物还被证明可有效治疗胃肠道间质瘤 (GIST)。

2003年：NCI赞助的前列腺癌预防试验（PCPT）

美国国家癌症研究所 (NCI) 资助的前列腺癌预防试验 (PCPT) 的结果显示，药物非那雄胺可以减少体内雄性激素的产生，使男性患前列腺癌的风险降低约 25%。

2006 年：NCI 的他莫昔芬和雷洛昔芬研究 (STAR)

美国国家癌症研究所（NCI）的他莫昔芬和雷洛昔芬研究（STAR）结果显示，乳腺癌高风险的绝经后女性服用抗雌激素药物雷洛昔芬可以降低罹患乳腺癌的风险。雷洛昔芬发生严重副作用的风险低于他莫昔芬。

2006年：加德西

FDA批准了人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗加德西 (Gardasil)，该疫苗可预防两种HPV病毒（HPV 16和18）的感染。这两种病毒导致约70%的宫颈癌病例，以及另外两种HPV病毒（HPV 6和11），这两种病毒导致90%的生殖器疣。加德西是首个获批用于预防宫颈癌的疫苗。美国国家癌症研究所 (NCI) 的科学家取得了技术进步，推动了加德西及后续HPV疫苗的研发。

2009年：希瑞适

FDA 批准了 Cervarix，这是第二种疫苗，可预防两种 HPV 感染，这两种 HPV 感染导致了全球约 70% 的宫颈癌病例。

2010年：首个人类癌症治疗疫苗

FDA批准sipuleucel-T，这是一种利用患者自身免疫系统细胞（树突状细胞）制成的癌症治疗疫苗，用于治疗对激素疗法不再有反应的转移性前列腺癌。这是首个（也是迄今为止唯一一个）获批的人类癌症治疗疫苗。

2010 年：NCI 赞助的肺癌筛查试验 (NLST)

NCI 资助的肺癌筛查试验 (NLST) 的初步结果显示，在一大群目前和以前重度吸烟者中，使用低剂量螺旋计算机断层扫描 (CT) 进行筛查可使肺癌死亡率降低约 20%。

2011年：伊匹单抗

FDA批准单克隆抗体伊匹单抗（ipilimumab）用于治疗无法手术或转移性黑色素瘤。伊匹单抗通过消除通常控制免疫反应强度的“刹车”，刺激免疫系统攻击癌细胞。

2012 年：NCI 赞助的 PLCO 癌症筛查试验

美国国家癌症研究所 (NCI) 资助的 PLCO 癌症筛查试验结果证实，使用柔性乙状结肠镜筛查 55 岁及以上人群的结直肠癌可降低其发病率和死亡率。在 PLCO 试验中，接受筛查的人群患结直肠癌的风险比对照组低 21%，死于结直肠癌的风险低 26%。

2013：Ado-曲妥珠单抗 Emtansine (T-DM1)

FDA 批准曲妥珠单抗美坦新（T-DM1）用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷类药物治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者。T-DM1 是一种免疫毒素（抗体-药物偶联物），由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒剂美坦新通过化学连接而成，美坦新通过阻断微管形成来抑制细胞增殖。

2014年：癌症DNA分析

癌症基因组图谱 (TCGA) 项目由美国国家癌症研究所 (NCI) 和美国国家人类基因组研究所 (NHGRI) 联合发起，旨在分析 30 多种人类癌症的 DNA 和其他分子变化。TCGA 项目的研究人员发现，胃癌实际上是四种不同的疾病，而非一种，它们基于不同的肿瘤特征。TCGA 和其他相关项目的这一发现可能促成一种新的癌症分类系统，该系统不仅根据癌症的器官或组织部位进行分类，还根据其分子异常进行分类。

2014年：帕博利珠单抗

FDA批准派姆单抗用于治疗晚期黑色素瘤。这种单克隆抗体可以阻断免疫细胞上一种名为PD1的蛋白质的活性，从而增强免疫力对抗癌症。

2014年：Gardasil 9

FDA 批准了 Gardasil 9，该疫苗可预防与 Gardasil 相同的四种 HPV 感染，以及另外五种致癌 HPV 感染，这些 HPV 感染导致了近 90% 的宫颈癌。目前，它是美国唯一可用的 HPV 疫苗。

2015年：NCI-MATCH临床试验

NCI 和 ECOG-ACRIN 癌症研究组启动了NCI-MATCH（分子分析治疗选择）临床试验，旨在根据癌症患者肿瘤的分子分析结果，测试 20 多种药物和药物组合。该研究旨在确定针对特定基因突变肿瘤患者的靶向治疗是否有效，无论其癌症类型如何。

2015：塔利莫金·拉赫帕雷普维克

FDA批准talimogene laherparepvec (T-VEC)用于治疗部分无法手术切除的转移性黑色素瘤患者。T-VEC是首个获批临床使用的溶瘤病毒，其作用机制是感染并杀死肿瘤细胞，并刺激全身针对癌细胞的免疫反应。

2016 年：癌症登月计划℠

国会通过了《21世纪治愈法案》，为“癌症登月计划”提供资金，这是一项广泛的计划，旨在通过投资有可能改变癌症护理、检测和预防的特定研究计划来加速癌症研究。

2017年：儿科MATCH

美国国家癌症研究所 (NCI) 和儿童肿瘤组 (Children's Oncology Group) 启动了儿科 MATCH 项目，旨在将分子分析和靶向治疗扩展到儿童和青少年癌症患者。与 NCI-MATCH 项目类似，儿科 MATCH 项目也致力于确定基于肿瘤基因特征而非癌症类型或癌症部位的分子靶向药物治疗肿瘤是否有效。

2017年：CAR-T细胞疗法

FDA 批准tisagenlecleucel 用于治疗某些儿童和青少年的一种急性淋巴细胞白血病 。随后，FDA 批准 axicabtagene ciloleucel 用于治疗大 B 细胞淋巴瘤患者，这些患者的癌症在接受至少两种先前治疗方案后出现进展。这两种疗法均为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，可根据每位患者的情况进行个性化治疗。为了开发这些疗法，需要从患者体内提取 T 细胞，进行基因改造以识别癌症特异性抗原，并在实验室中大量培养，然后将其输回患者体内，以刺激其免疫系统攻击癌细胞。

2017 年：帕博利珠单抗获批，且不分肿瘤

FDA 批准帕博利珠单抗用于治疗转移性且无法手术的实体瘤，这些实体瘤无论发生在体内何处，都具有某些基因改变，且在既往治疗后病情进展，且没有其他治疗选择。凭借这项与组织无关的批准，帕博利珠单抗成为首个仅基于肿瘤基因特征而非患者癌症类型的癌症治疗药物。

2017年：基因组分析测试

FDA 批准了两种用于检测肿瘤基因改变的产品，这些改变可能使肿瘤对 FDA 批准的分子靶向药物的治疗更加敏感。11 月，FDA 批准了纪念斯隆凯特琳癌症中心开发并使用的 MSK-IMPACT 检测，用于分析肿瘤中 468 个癌症相关基因中潜在的可操作性改变。12 月，FDA 批准了 FoundationOne CDx 检测，该检测可评估 324 个已知促进癌症生长的基因改变。FoundationOne 检测可作为 FDA 批准的针对五种常见癌症的几种药物的伴随诊断。

2018年：TCGA PanCancer Atlas

美国国立卫生研究院 (NIH) 资助的研究人员与 TCGA 合作，完成了对 33 种癌症类型的深入基因组分析。PanCancer Atlas对超过 10,000 个肿瘤的分子和临床数据进行了详细的基因组分析，使癌症研究人员能够前所未有地了解人类肿瘤的发生方式、位置和原因。

2018年：NCI赞助的TAILORx临床试验

由美国国家癌症研究所 (NCI) 资助的“个体化治疗方案分配试验 (TAILORx)”临床试验结果显示，大多数早期乳腺癌女性术后化疗无效。该试验采用分子检测评估21个与乳腺癌复发相关的基因表达，为早期、激素受体阳性、HER2阴性且尚未扩散至淋巴结的乳腺癌女性分配最合适、最有效的术后治疗方案。这是首批探索个性化癌症治疗方案的试验之一。

2018年：拉罗替尼

FDA 批准larotrectinib ，这是首个针对NTRK基因融合肿瘤的药物。该药物适用于患有转移性或无法手术的实体瘤的儿童或成人患者，这些实体瘤在之前接受任何部位的NTRK基因融合治疗后病情恶化，且无已知的获得性耐药突变。larotrectinib 是第二个获批用于治疗具有特定分子特征的癌症的药物，无论癌症位于何处。

2019年：儿童癌症数据计划

美国国家癌症研究所 ( NCI) 启动了儿童癌症数据计划 (CCDI)，旨在收集、分析和共享信息，以减轻儿童、青少年和青年人的癌症负担。CCDI 将儿童医院、诊所或网络产生的临床护理和研究数据与更广泛的癌症研究界连接并共享，以加速儿童癌症治疗的进展。

2020年：国际全基因组泛癌分析

一个由国际研究人员组成的联盟分析了来自38种癌症及其对应正常组织的2600多个全基因组，以识别常见的分子变化模式。这项名为“全基因组泛癌分析”的研究利用了国际癌症基因组联盟和TCGA收集的数据，揭示了基因组变化在癌症发展、生长和扩散过程中所扮演的复杂角色。该研究还将癌症基因组分析的范围从蛋白质编码区扩展到细胞的完整遗传组成。

2020：间皮瘤的免疫疗法

FDA 批准纳武单抗（Opdivo）和伊匹单抗（Yervoy）联合疗法，用于治疗未接受过其他治疗的无法切除的胸膜间皮瘤患者。该联合疗法可延长患者生存期，是 16 年来首个用于治疗间皮瘤的新型一线疗法。

2020年：液体活检

FDA 批准首批血液检测，通过扫描肿瘤脱落到血液中的 DNA 来识别癌症相关的基因变化。这种检测通常被称为液体活检，可用于评估任何实体肿瘤脱落 DNA 的遗传特征，或作为诊断工具来确定某些治疗对患者的疗效。

2021年：肺癌和黑色素瘤死亡人数加速下降

根据《2021年全国癌症状况年度报告》，美国所有种族和族裔的男性和女性总体癌症死亡率持续下降。肺癌死亡率在2001年至2018年期间加速下降，黑色素瘤死亡率在2014年至2018年期间加速下降，这反映出这两种疾病都有了新的、更有效的治疗方法。

2021：索托拉西布

FDA 批准首款 KRAS 阻断药物 sotorasib (Lumakras) 。KRAS基因的有害突变被认为是超过 10% 癌症的根本原因，其中包括超过 80% 的胰腺癌和近 40% 的结直肠癌。

2021：别尔祖蒂凡

FDA 批准了贝祖提凡（韦利雷），这是首个获批用于治疗与遗传性癌症易感综合征（冯·希佩尔-林道病，VHL）相关的肿瘤的成人患者的药物。VHL 患者罹患多种器官癌性和非癌性肿瘤的风险较高，包括肾脏、胰腺、脑和脊柱。

2022年：新辅助免疫治疗

FDA 批准纳武单抗 (Opdivo)，这是首个用于治疗非小细胞肺癌术前免疫疗法。其他关于术前免疫疗法治疗的研究表明，该疗法对头颈癌、黑色素瘤、乳腺癌和其他类型的癌症有效。

2023年：泛癌症蛋白质组数据集

美国国立卫生研究院 (NIH) 发布了一项综合数据集，其中包含标准化的基因组学、蛋白质组学、影像学和临床数据，这些数据来自对 10 种癌症类型中 1000 多个肿瘤的独立研究。该数据集可供公开访问，使世界各地的研究人员能够从分子层面探索癌症发展和进展的新机制。  

2023年：ComboMATCH临床试验

美国国家癌症研究所 (NCI) 及其国家临床试验网络 (NCI) 推出了ComboMATCH 试验，这是一系列临床试验，旨在测试针对特定基因变异检测呈阳性的癌症患者的靶向疗法组合。ComboMATCH 是开创性的 NCI-MATCH 试验的后续项目，该试验基于肿瘤的基因变异，测试各种类型的癌症治疗方法。

2024年：TIL和TCR治疗

FDA 批准两种基于 T 细胞的癌症疗法：用于治疗晚期黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法和用于治疗转移性滑膜肉瘤（一种罕见癌症）的 T 细胞受体疗法 (TCR)。这两种疗法都有助于患者的免疫系统更好地攻击癌细胞。TIL 是从肿瘤中提取的，经过扩增后再输回患者体内。TCR 疗法利用癌细胞中天然存在的受体的修饰形式来驱动免疫反应。

2024年：癌症恶病质的治疗

一项临床试验表明，使用一种名为庞塞格罗单抗（ponsegromab）的实验性药物治疗患有恶病质（一种导致肌肉质量和体重下降的消耗综合征）的癌症患者，可导致体重增加。目前尚无药物可以治疗恶病质，据估计，恶病质是某些癌症类型中高达30%的死亡原因，也会导致许多患者死于其他疾病，包括心力衰竭和慢性阻塞性肺病（COPD）。